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西達本胺

西達本胺第一個適應症 - 用於治療外周T細胞淋巴癌

 

西達本胺樞紐性臨床試驗療效與國際同類型藥物比較

PTCL歸屬於罕見疾病範疇,依據WHO在2008年分類有22種亞型。PTCL異質性高,且侵犯性強,多年來臨床上缺乏標準藥物治療,對常規化療反應率低、耐受性差,易復發,5年總生存率僅在25%左右。美國FDA於2009年、2011年與2014年分別批准了三個以復發、難治的PTCL為適應症的上市新藥,分別是Pralatrexate (Folotyn® )、Romidepsin (FK228, ISTODAX® )與Belinostat (PXD101, BELEODAQ® );而在中國,CFDA於2014年批准西達本胺用於治療以復發、難治PTCL為適應症的新藥Epidaza® (Chidamide)上市。目前,四個國際上市藥物僅Folotyn® ,是一個葉酸代謝抑制劑的化療藥物進入台灣市場,對於台灣PTCL患者而言,有效、且安全的治療PTCL藥物臨床需求仍未滿足。

圖 三、外周T細胞淋巴癌的5年存活率約在25%,臨床需求未被滿足

 

有效性總體評價

西達本胺治療復發、難治PTCL的臨床試驗主要療效指標為客觀緩解率(ORR, Overall Response Rate),與其他國際三個新藥樞紐試驗中的主要療效指標相同。西達本胺在樞紐II期臨床試驗,以每週2次30 mg劑量下,臨床研究者判讀客觀緩解率為29.1%(23/79),95%CI:19.4%~40.4%。與三個國際新藥樞紐臨床試驗相近,在西達本胺的PTCL樞紐性試驗中,除了臨床研究者對療效進行評價以外,還設立了獨立專家委員會(IRC)對樞紐臨床試驗的主要療效指標——客觀緩解率進行獨立評價。四個新藥治療復發、難治的PTCL客觀緩解率分別為28%、27%、25%與26%。西達本胺與三個國際相同適應症新藥在主要療效指標上的對比情況,三者大致療效相近,如下所示。

除了主要療效指標-客觀緩解率之外,西達本胺樞紐II期臨床試驗結果顯示,FAS人群3個月持續緩解率(DORR)為24.1%(19/79),遠高於Pralatrexate的12%(13/109),顯示西達本胺針對復發或難治性PTCL可能比Pralatrexate具有更好的持續療效。

表二、西達本胺與國際治療復發、難治的PTCL上市新藥在主要療效指標對比情況

 

不同受試人群間療效評價

病理亞型

國際T細胞淋巴癌研究組織搜集的全球22個國家,1314例T細胞淋巴癌患者的資訊結果顯示,常見的PTCL病理亞型依次為PTCL-U、血管免疫母細胞T細胞淋巴癌、退行分化型大細胞淋巴癌(ALCL)、NK-T細胞淋巴癌等。

華人發病率較高的PTCL依次為包括PTCL-U、鼻型NK-T細胞淋巴癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴癌、腸病型T細胞淋巴癌等。其中,NK-T細胞淋巴癌發病率明顯高於西方,是亞洲高發的疾病亞型。

西達本胺與國際兩個上市藥物的入組亞型及所對應的療效進行比較分析,四個藥物樞紐臨床試驗主要入組亞型情況以及四個藥物入組占比 >10%病理亞型的緩解率情況,如下所示。

表三、西達本胺與國際PTCL上市藥物主要入組病理亞型對比

表四、西達本胺與國際PTCL上市藥物占比>10%病理亞型緩解率對比

 

獲益與風險評估

西達本胺是亞型選擇性HDAC抑制劑,根據各自以復發或難治性PTCL為適應症的樞紐臨床試驗綜合結果對比分析,綜合療效評價結果顯示,西達本胺與國際三個藥物相比,可能具有更好的療效,至少療效相當。

 

給藥便利性和依從性

西達本胺為口服製劑,以每週兩次的方式服藥,對照國際已上市的三個靜脈注射治療用藥,具有更方便的臨床服藥方式和可預期更好依從性。即便是口服給藥,腹瀉、噁心等以消化道為主要表現的毒性發生率和嚴重程度,嚴重不良事件(SAE)遠低於三個靜脈注射藥物。下表對比四個藥物安全性分析。

表 五、西達本胺與國際PTCL上市藥物發生不良事件的狀況