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西達本胺

西達本胺第二個適應症 - 合併諾曼癌素用於治療ER陽性, Her-2陰性晚期乳癌

 

疾病背景

乳癌發生率為女性好發癌症的第一位,目前乳癌的初分型有3類,即荷爾蒙受體(HR)陽性、HER-2陽性以及三陰性乳癌。其中荷爾蒙受體(HR)陽性病患所佔的比例最高,約65~75%,此類病患其癌細胞表面有雌激素受體(ER)及黃體激素受體(PR),容易受到荷爾蒙的刺激而加速成長,所以這類病患治療手段著重利用內分泌療法進行治療。雖然內分泌療法在這些患者中可阻止疾病進展,但大多數患者18-24個月後會發生疾病進展/復發或抗藥性。因此,對於內分泌抗藥性是臨床上極待解決的重要難題和挑戰。

 

西達本胺用於乳癌臨床動機

主要基於下列幾個研究成果:
(1) G. Sabnis 等人於2007年研究指出,HDACi 可以有效的降低乳癌細胞對AI產生的抗藥性,增加治療敏感度。
(2) CW Chou 等人於2011年研究指出,HDACi可以抑制大腸癌細胞的EGFR表現。
(3) BM Müller等人於2013年說明,當乳癌HR陽性病患其腫瘤HDCA 1、2、3的表現量高於HR陰性的病患,會影響疾病進展、腫瘤轉移,進而降低存活率。西達本胺作用機制主要是抑制HDAC1、2、3及10之表現的亞選擇性HDACi,若用於治療乳癌HR陽性病患,減少腫瘤HDCA 1、2、3的表現量,有機會減緩疾病進展並延長病患生存期。
(4) 美國Syndax的臨床開發候選藥物entinostat 合併諾曼癌素,用於已經對非固醇類AI產生抗藥或復發的病人提供一線生機,在2013年9月獲得FDA授予突破性療法,有機會逆轉長期使用非固醇類AI所造成的抗藥性,獲得新的敏感性進而緩解疾病。Entinostat與西達本胺在作用機制與化學結構有非常高的相似度。

西達本胺合併諾曼癌素(exemestane)治療HR陽性乳癌的可能機制,如下圖所示:

 

臨床三期試驗設計

西達本胺合併諾曼癌素(Aromasin® ;exemestane)進行乳癌臨床III期試驗,設計如下或見Clinical trial information: NCT02482753。台灣TFDA衛授食字第1056076400號函。臨床三期試驗分為開放期與雙盲期,開放期在大陸地區執行入組20位病患,雙盲期在大陸地區入組328位病患,在台灣地區入組60位病患。

 

初步療效評估

目前開放期試驗已完成,並於2017年ASCO發表,說明西達本胺合併諾曼癌素治療18位乳癌病患,在療效評估方面,有3位病患獲得部分緩解(PR)、12位病情穩定(SD)、3位疾病進展(PD), 18位乳癌病患之中位無疾病進展期達7.6個月。在安全性方面,多屬於可控的副作用;而和藥物相關且大於3級的不良事件有2例,主要是嗜中性白血球減少(35%),血小板減少症(30%)和白血球減少症(20%)。雙盲期試驗目前進行中 。