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西達本胺

西達本胺第二個適應症 - 合併諾曼癌素用於治療ER陽性, Her-2陰性晚期乳癌

 

疾病背景

乳癌發生率為女性好發癌症的第一位,目前乳癌的初分型有3類,即荷爾蒙受體(HR)陽性、HER-2陽性以及三陰性乳癌。其中荷爾蒙受體(HR)陽性病患所佔的比例最高,約65~75%,此類病患其癌細胞表面有雌激素受體(ER)及黃體激素受體(PR),容易受到荷爾蒙的刺激而加速成長,所以這類病患治療方式著重利用內分泌療法進行治療。雖然內分泌療法在這些患者中可阻止疾病進展,但大多數患者約18-24個月後會發生疾病進展/復發或抗藥性。因此,對於內分泌抗藥性是臨床上極待解決的重要難題和挑戰。

 

西達本胺用於乳癌臨床動機

主要基於下列幾個研究成果:
(1) G. Sabnis 等人於2007年研究指出,HDACi 可以有效的降低乳癌細胞對AI (aromatase inhibitor)產生的抗藥性,增加治療敏感。
(2) CW Chou 等人於2011年研究指出,HDACi可以抑制大腸癌細胞的EGFR表現。
(3) BM Müller等人於2013年說明,當乳癌HR陽性病患其腫瘤HDACs 1、2、3的表現量高於HR陰性的病患,會影響疾病進展、腫瘤轉移,進而降低存活率。西達本胺作用機制主要是 抑制HDACs 1、2、3及10之表現的亞選擇性HDACi,若用於治療乳癌HR陽性病患,減少腫瘤HDACs 1、2、3的表現量,有機會減緩疾病進展並延長病患生存期。
(4) 美國Syndax的臨床開發候選藥物entinostat 合併諾曼癌素,用於已經對非固醇類AI產生抗藥或復發的病人提供一線生機,在2013年9月獲得FDA授予突破性療法,有機會逆轉長期使用非固醇類AI所造成的抗藥性,獲得新的敏感性進而緩解疾病。Entinostat與西達本胺在作用機制與化學結構有非常高的相似度。

華上生醫與深圳微芯生物合作,在台灣與中國使用相同的樞紐三期臨床試驗計畫書,分別在台灣與中國收案。2019年11月,深圳微芯生物率先解盲成功,獲得NMPA頒發新增適應症乳癌藥證。這也是全球第一個表觀遺傳調控劑,藉由表觀遺傳調控機制,增加內分泌療法的敏感性,降低其抗藥性用於乳癌治療。華上生醫同步收案,預計在2020年11月進行解盲,合併深圳微芯生物在中國的數據,提交新藥查驗登記申請。

西達本胺合併諾曼癌素(exemestane)治療HR陽性乳癌的可能機制,如下圖所示:

 

臨床三期試驗設計

西達本胺合併諾曼癌素(Aromasin® ;exemestane)進行乳癌臨床III期試驗,設計如下或見Clinical trial information: NCT02482753。台灣TFDA衛授食字第1056076400號函。臨床三期試驗分為開放期與雙盲期,開放期在大陸地區執行入組20位病患,雙盲期在大陸地區入組328位 (實際入組365位)病患,在台灣地區入組55位病患。

 

療效評估

隨機收案365例患者,西達本胺聯合諾曼癌素組(試驗組)和安慰劑聯合諾曼癌素組(對照組)各入組244例和121例。主要終點療效結果,試驗組和對照組的中位PFS分別為7.4個月和3.8個月(HR=0.755;95% CI, 0.582 ~ 0.978;P=0.0336)。獨立專家委員會評估結果:試驗組和對照組的中位PFS分別為9.2個月和3.8個月(HR=0.713;95% CI, 0.532 ~ 0.956;P=0.0240)。次要終點療效結果,客觀緩解率(ORR):試驗組為18.4%,對照組為9.1%,具有顯著差異(P=0.026)。Published online April 26, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30164-0