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西達本胺

西達本胺第三個適應症 - 合併R-CHOP用於治療首次治療、MYC/BCL-2雙表達彌漫大B細胞淋巴癌

疾病背景

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B Cell lymphoma,DLBCL)是 NHL中最常見的類型,在歐美地區占成人NHL的30~40%。依據2016年台灣癌登資料顯示,新診斷罹患惡性淋巴癌總共有3,426人,其中屬於NHL佔大宗約有2,474人,這其中有2,160人罹患B細胞淋巴癌,而屬於瀰漫大B細胞淋巴癌為1,326人,約占整個NHL的53.6%,約占所有惡性淋巴癌的38.7%。

依據2016年台灣癌登資料顯示,60歲以上新診斷DLBCL為909人,佔該年度DLBCL總罹患人數1,326人的68.5%。約有54.6%的台灣DLBCL新診斷時為III-IV期。
 

DLBCL的治療現狀

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B Cell lymphoma,DLBCL)是 NHL中最常見的類型,在歐美地區占成人NHL的30~40%。依據2016年台灣癌登資料顯示,新診斷罹患惡性淋巴癌總共有3,426人,其中屬於NHL佔大宗約有2,474人,這其中有2,160人罹患B細胞淋巴癌,而屬於瀰漫大B細胞淋巴癌為1,326人,約占整個NHL的53.6%,約占所有惡性淋巴癌的38.7%。

依據2016年台灣癌登資料顯示,60歲以上新診斷DLBCL為909人,佔該年度DLBCL總罹患人數1,326人的68.5%。約有54.6%的台灣DLBCL新診斷時為III-IV期。

(1)R-CHOP是DLBCL標準一線治療
DLBCL屬於一種侵襲性NHL,自然病程相對較短,一定比例的患者可以在接受適當治療後得到治癒。既往,DLBCL的治療以化療CHOP為主,患者在接受包含蒽環類藥物的聯合化療後,約1/3的患者生存期在5年以上。莫須瘤 (Rituximab)聯合化學治療方案改善了DLBCL患者的完全緩解(CR)率和長期生存率,因此國內外臨床診療指南和共識均推薦Rituximab(R)聯合cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、prednisone(R-CHOP)方案作為DLBCL的標準一線治療方案。值得注意的是,根據2019年最新版NCCN指南,R-CHOP治療達到CR後,不常規推薦進行造血幹細胞移植作為一線鞏固治療。目前仍有約1/3的患者對一線R-CHOP治療無效或早期復發,有些臨床研究試圖通過”R-CHOP + X” 其它藥物的聯合方式改善這部分患者的預後但尚未獲得成功。Hans分型等預後分層因素尚不能完全解釋該部分患者人群的特點,療效急待提高。

(2)R-CHOP對“雙表達”DLBCL的療效不佳
研究發現,臨床上部分DLBCL患者存在MYC和BCL-2蛋白的過度表達,而對於MYC/BCL-2同時過度表達則稱為“雙表達”淋巴瘤(Double-expressor lymphoma,DEL),國外報告的臨床檢出率高達29~45%,顯著高於MYC/BCL-2基因重排的“雙打擊”淋巴瘤(Double-hit lymphoma,DHL)。中國的國內小樣本研究報告的DEL臨床檢出率為32~36%,可能與各研究採用的界值不同有關。“雙表達”的標準多採用表達陽性的免疫組化WHO標準:MYC≥40%,BCL-2 ≥50%,且不伴MYC和BCL-2和/或BCL-6基因的重排。台灣目前尚未有完整大規模調查報告,分析DEL的流行病學及罹患人數占比。根據台大臨床醫師訪談,推估該類亞型病患的罹患率可能落在20-30%。以2016年癌登資料顯示,當年度新診斷DLBCL為1,326人,具有DEL亞型的DLBCL可能只有200-300多位病患左右,病患人數少。
台灣多位血液腫瘤科醫師表示,儘管這類亞型病患僅占DLBCL的20-30%,但其R-CHOP治療的預後及反應率遠低於非MYC/BCL-2雙表達的DLBCL,臨床需求尚未被滿足,仍迫切需要新的有效藥物提供治療。

臨床未滿足需求
臨床研究已經表明,MYC/BCL-2雙表達DLBCL患者的R-CHOP治療療效和預後顯著低於非MYC/BCL-2雙表達人群,R-CHOP方案仍有很大的改善空間。目前尚未有前瞻性、大規模臨床研究探索MYC/BCL-2雙表達人群的治療,因此,在R-CHOP方案的基礎上,探索MYC/BCL-2的DLBCL雙表達人群有效且相對安全的新型藥物組合,是臨床上一個顯著尚未滿足的需求。儘管,目前已有兩個新藥聯合R-CHOP在MYC/BCL-2雙表達DLBCL進行樞紐三期臨床試驗,其中之一是Ibrutinib + R-CHOP在60歲以下病患有助於提升mOS, mPFS, EFS,然而在超過60歲以上病患並無顯著差異的,罹患DLBCL病患有將近60%以上的病患超過60歲是無法獲得好處。另一個藥物是Lenalidomide + R-CHOP,目前詳細結果尚未得知。因此,MYC/BCL-2雙表達DLBCL有殷切治療新藥的需求。

華上生醫為滿足病患治療為首要考量,因此,將竭盡所能開展臨床試驗,證明療效與安全性,希望能幫助台灣MYC/BCL-2雙表達DLBCL病患。

西達本胺聯合R-CHOP的臨床動機
R-CHOP對“雙表達”DLBCL的療效不佳,因為MYC/BCL-2雙表達DLBCL患者往往具備一些預後差的臨床病理特徵,包括年齡大、高的腫瘤分期、多個部位受累、高的國際預後指數(IPI)以及治療反應差等,雖然目前有兩個新藥聯合R-CHOP在MYC/BCL-2雙表達DLBCL進行樞紐三期臨床試驗,但在臨床需求尚未滿足,仍迫切需要新的有效藥物提供治療。
針對DLBCL的治療,進行西達本胺多項細胞及動物的機制研究,發現:
1. 西達本胺可以通過對DNA損傷修復過程的抑制,促進蒽環類藥物(如Doxorubicin)對腫瘤細胞的生長抑制和促凋亡活性;
2. 西達本胺可以誘導DLBCL腫瘤細胞CD20表達從而增強抗CD20單株抗體(如Rituximab)的腫瘤抑制活性;
3. 西達本胺可以抑制腫瘤細胞中MYC和BCL-2表達,提高標準治療對MYC/BCL-2雙表達DLBCL的療效。

通過上述不同活性機制,西達本胺聯合R-CHOP標準治療發揮對DLBCL腫瘤生長的協同抑制效應,特別是對MYC/BCL-2雙表達DLBCL的治療價值。

臨床設計
西達本胺聯合R-CHOP方案(Rituximab、Cyclophosphamide、Doxorubicin、Vincristine、Prednisone)首次治療、MYC/BCL-2雙表達瀰漫大B細胞淋巴瘤的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心樞紐III期試驗,設計如下或見Clinical trial information: NCT04231448。
試驗分為篩選期、治療期(聯合治療期+西達本胺單藥維持期)和治療後隨訪三個階段。符合篩選條件的受試者將按照1:1隨機分配至試驗組(西達本胺片+R-CHOP,簡稱為CR-CHOP)和對照組(安慰劑+R-CHOP,簡稱為R-CHOP)進行治療。