氟吡苯醯胺 (Tucidinostat/Chidamide)
西達本胺第三個適應症 - 合併R-CHOP用於治療首次治療、MYC/BCL-2雙表達彌漫大B細胞淋巴癌
疾病背景
彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B Cell lymphoma，DLBCL)是 NHL中最常見的類型，在歐美地區占成人NHL的30～40%。依據2016年台灣癌登資料顯示，新診斷罹患惡性淋巴癌總共有3,426人，其中屬於NHL佔大宗約有2,474人，這其中有2,160人罹患B細胞淋巴癌，而屬於瀰漫大B細胞淋巴癌為1,326人，約占整個NHL的53.6%，約占所有惡性淋巴癌的38.7%。依據2016年台灣癌登資料顯示，60歲以上新診斷DLBCL為909人，佔該年度DLBCL總罹患人數1,326人的68.5%。約有54.6%的台灣DLBCL新診斷時為III-IV期。
DLBCL的治療現狀
彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B Cell lymphoma，DLBCL)是 NHL中最常見的類型，在歐美地區占成人NHL的30～40%。依據2016年台灣癌登資料顯示，新診斷罹患惡性淋巴癌總共有3,426人，其中屬於NHL佔大宗約有2,474人，這其中有2,160人罹患B細胞淋巴癌，而屬於瀰漫大B細胞淋巴癌為1,326人，約占整個NHL的53.6%，約占所有惡性淋巴癌的38.7%。依據2016年台灣癌登資料顯示，60歲以上新診斷DLBCL為909人，佔該年度DLBCL總罹患人數1,326人的68.5%。約有54.6%的台灣DLBCL新診斷時為III-IV期。
（1）R-CHOP是DLBCL標準一線治療
DLBCL屬於一種侵襲性NHL，自然病程相對較短，一定比例的患者可以在接受適當治療後得到治癒。既往，DLBCL的治療以化療CHOP為主，患者在接受包含蒽環類藥物的聯合化療後，約1/3的患者生存期在5年以上。莫須瘤 (Rituximab)聯合化學治療方案改善了DLBCL患者的完全緩解（CR）率和長期生存率，因此國內外臨床診療指南和共識均推薦Rituximab（R）聯合cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、prednisone（R-CHOP）方案作為DLBCL的標準一線治療方案。值得注意的是，根據2019年最新版NCCN指南，R-CHOP治療達到CR後，不常規推薦進行造血幹細胞移植作為一線鞏固治療。目前仍有約1/3的患者對一線R-CHOP治療無效或早期復發，有些臨床研究試圖通過”R-CHOP + X” 其它藥物的聯合方式改善這部分患者的預後但尚未獲得成功。Hans分型等預後分層因素尚不能完全解釋該部分患者人群的特點，療效急待提高。
（2）R-CHOP對“雙表達”DLBCL的療效不佳
研究發現，臨床上部分DLBCL患者存在MYC和BCL-2蛋白的過度表達，而對於MYC/BCL-2同時過度表達則稱為“雙表達”淋巴瘤(Double-expressor lymphoma，DEL)，國外報告的臨床檢出率高達29~45%，顯著高於MYC/BCL-2基因重排的“雙打擊”淋巴瘤(Double-hit lymphoma，DHL)。中國的國內小樣本研究報告的DEL臨床檢出率為32~36%，可能與各研究採用的界值不同有關。“雙表達”的標準多採用表達陽性的免疫組化WHO標準：MYC≥40%，BCL-2 ≥50%，且不伴MYC和BCL-2和/或BCL-6基因的重排。台灣目前尚未有完整大規模調查報告，分析DEL的流行病學及罹患人數占比。根據台大臨床醫師訪談，推估該類亞型病患的罹患率可能落在20-30%。以2016年癌登資料顯示，當年度新診斷DLBCL為1,326人，具有DEL亞型的DLBCL可能只有200-300多位病患左右，病患人數少。
台灣多位血液腫瘤科醫師表示，儘管這類亞型病患僅占DLBCL的20-30%，但其R-CHOP治療的預後及反應率遠低於非MYC/BCL-2雙表達的DLBCL，臨床需求尚未被滿足，仍迫切需要新的有效藥物提供治療。
臨床未滿足需求
臨床研究已經表明，MYC/BCL-2雙表達DLBCL患者的R-CHOP治療療效和預後顯著低於非MYC/BCL-2雙表達人群，R-CHOP方案仍有很大的改善空間。目前尚未有前瞻性、大規模臨床研究探索MYC/BCL-2雙表達人群的治療，因此，在R-CHOP方案的基礎上，探索MYC/BCL-2的DLBCL雙表達人群有效且相對安全的新型藥物組合，是臨床上一個顯著尚未滿足的需求。儘管，目前已有兩個新藥聯合R-CHOP在MYC/BCL-2雙表達DLBCL進行樞紐三期臨床試驗，其中之一是Ibrutinib + R-CHOP在60歲以下病患有助於提升mOS, mPFS, EFS，然而在超過60歲以上病患並無顯著差異的，罹患DLBCL病患有將近60%以上的病患超過60歲是無法獲得好處。另一個藥物是Lenalidomide + R-CHOP，目前詳細結果尚未得知。因此，MYC/BCL-2雙表達DLBCL有殷切治療新藥的需求。
華上生醫為滿足病患治療為首要考量，因此，將竭盡所能開展臨床試驗，證明療效與安全性，希望能幫助台灣MYC/BCL-2雙表達DLBCL病患。
西達本胺聯合R-CHOP的臨床動機
R-CHOP對“雙表達”DLBCL的療效不佳，因為MYC/BCL-2雙表達DLBCL患者往往具備一些預後差的臨床病理特徵，包括年齡大、高的腫瘤分期、多個部位受累、高的國際預後指數（IPI）以及治療反應差等，雖然目前有兩個新藥聯合R-CHOP在MYC/BCL-2雙表達DLBCL進行樞紐三期臨床試驗，但在臨床需求尚未滿足，仍迫切需要新的有效藥物提供治療。
針對DLBCL的治療，進行西達本胺多項細胞及動物的機制研究，發現:
1. 西達本胺可以通過對DNA損傷修復過程的抑制，促進蒽環類藥物（如Doxorubicin）對腫瘤細胞的生長抑制和促凋亡活性；
2. 西達本胺可以誘導DLBCL腫瘤細胞CD20表達從而增強抗CD20單株抗體（如Rituximab）的腫瘤抑制活性；
3. 西達本胺可以抑制腫瘤細胞中MYC和BCL-2表達，提高標準治療對MYC/BCL-2雙表達DLBCL的療效。
通過上述不同活性機制，西達本胺聯合R-CHOP標準治療發揮對DLBCL腫瘤生長的協同抑制效應，特別是對MYC/BCL-2雙表達DLBCL的治療價值。
臨床設計
西達本胺聯合R-CHOP方案（Rituximab、Cyclophosphamide、Doxorubicin、Vincristine、Prednisone）首次治療、MYC/BCL-2雙表達瀰漫大B細胞淋巴瘤的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心樞紐III期試驗，設計如下或見Clinical trial information: NCT04231448。
試驗分為篩選期、治療期（聯合治療期+西達本胺單藥維持期）和治療後隨訪三個階段。符合篩選條件的受試者將按照1:1隨機分配至試驗組（西達本胺片+R-CHOP，簡稱為CR-CHOP）和對照組（安慰劑+R-CHOP，簡稱為R-CHOP）進行治療。
