西達本胺閃耀第七屆T細胞淋巴瘤論壇 (T-cell Lymphoma Forum, 2015)

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[TCLF 訪談]西達本胺閃耀TCLF -石遠凱教授訪談

中國醫學科學院腫瘤醫院副院長石遠凱教授在1月30日在TCLF 2015做口頭報告，報告內容為“新型亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑西達本胺（Chidamide）治療PTCL的臨床研究果”（Chidamide , a new subtype selective HDAC inhibitor, for PTCL）。石遠凱教授的口頭報告剛剛結束，就接受了《腫瘤瞭望》前方記者的採訪。一同接受訪問的還有美國國立癌症研究所的Susan E. Bates教授（圖1）。

圖1. 石遠凱教授和Susan E. Bates教授

西達本胺的有效性和安全性如何

石遠凱教授指出，西達本胺是一種新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑，是治療外周T細胞淋巴瘤的藥物，西達本胺Ⅰ期和Ⅱ期研究證實了它的安全性。西達本胺的客觀緩解率（ORR）達到28%，與國際上同類藥物的ORR相似。

西達本胺臨床試驗用了多長時間，有多少臨床研究中心參與

西達本胺臨床試驗包括Ⅰ期和以外周T細胞淋巴瘤為適應證的註冊Ⅱ期臨床試驗。其中註冊臨床試驗用了3年時間，有全國15家研究中心參與。

西達本胺與羅米地辛、貝利司他有無區別

石遠凱教授指出，西達本胺、羅米地辛（Romidepsin）、貝林司他（Belinostat）相似之處在於它們都是HDAC抑制劑，但西達本胺是口服藥物，而其他藥物是靜脈給藥。最重要的區別是它們的化學結構不同，西達本胺屬於苯甲醯胺類。它們的作用機制也有區別，西達本胺是亞型選擇性HDAC抑制劑。

Bates教授評價西達本胺治療PTCL的療效

Bates教授指出，HDAC抑制劑西達本胺引起關注，為T細胞淋巴瘤患者增加了治療選項。西達本胺和美國的羅米地辛和貝利司他在結構和藥理方面有很多差別，不僅僅是在給藥方式上。更重要的差別是，西達本胺作用靶點是第Ⅰ大類的HDAC亞型，羅米地辛的作用靶點主要或全部是Ⅰ類HDAC亞型，而貝利司他還有調節第Ⅱ類中的HDAC 6的生物活性。

西達本胺治療其他腫瘤的研究計畫

石遠凱教授指出，除單藥治療淋巴瘤適應證外，目前已在進行西達本胺聯合其他藥物治療實體瘤的研究。例如，目前正在展開西達本胺聯合卡鉑、紫杉醇治療EGRF突變陰性的非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗。2015年還將開展一項西達本胺聯合內分泌療法治療ER陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。

Bates教授對西達本胺治療實體瘤的期待

Bates教授認為HDAC抑制劑具有獨特的活性和作用機制，希望HDAC抑制劑能顯示出抗實體瘤的活性，但是目前HDAC抑制劑治療實體瘤的結果不如人意。因此，應考慮HDAC抑制劑聯合其他藥物方案治療實體瘤，這方面還必須進行很多研究工作。

西達本胺I期和II期研究速覽

在現行治療手段下，PTCL的預後不佳。對於復發或難治性PTCL，目前缺乏標準藥物推薦治療手段。表觀遺傳治療是一種獨特類型的靶向治療，目的是逆轉腫瘤細胞中異常的表觀遺傳模式，而並非僅僅局限於某個特點的基因。西達本胺是一種新型亞型選擇性HDAC抑制劑，通過表觀遺傳學調控發揮藥效。西達本胺屬於苯甲醯胺類，其作用靶點為HDAC 1、2、3和10（對1、3、10亞型有高選擇性）。

西達本胺Ⅰ期臨床試驗

　西達本胺Ⅰ期臨床試驗在中國醫學科學院腫瘤醫院內科完成，共納入31例復發或難治的晚期實體瘤和惡性淋巴瘤患者，其中實體瘤22例、淋巴瘤9例，用藥劑量範圍為5 mg ~50 mg，連續服藥後患者出現穩定和持續的組蛋白乙醯化水準升高（圖2）。

 

西達本胺Ⅱ期臨床試驗

西達本胺治療復發或難治性PTCL的Ⅱ期臨床試驗（CHIPEL）由中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授作為主要研究者組織全國15家醫院共同完成，這是一項單臂、開放、多中心的臨床試驗。患者納入標準為至少接受過一次全身治療（包括化療、造血幹細胞移植）的任何類型的難治性或復發性PTCL患者。主要研究終點為ORR。

用藥方案：
①探索性Ⅱ期臨床試驗：分為30 mg劑量組（n=9）和 50 mg劑量組（n=10），每週口服用藥兩次，連服兩週後停藥一週，一個治療週期為三週。
②關鍵性Ⅱ期臨床試驗：口服西達本胺30 mg，每週兩次，無停藥休息週。

關鍵性臨床試驗共納入了79例可評價療效的PTCL患者，在次要療效指標中增加了統計持續大於3個月的客觀緩解率（DOR）。由獨立專家委員會評價臨床試驗結果，療效評價判定根據為國際淋巴瘤協作組的非霍奇金淋巴瘤療效評價標準（IWC）。

　研究結果：
研究者評價的CR率達14%，ORR為29%，獨立專家委員會評價CR率為14%，ORR為28%。西達本胺治療退化性大細胞淋巴瘤（ALCL），血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL），外周T細胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-U）的有效率均≧30%，而NK/T細胞淋巴瘤有效率相對較低（20%）。患者之前接受的全身治療方案、患者性別、年齡、體重等因素不影響西達本胺的療效（圖3）。在CHIPEL試驗中，全體患者的中位總生存時間（OS）是21.4個月，臨床獲益患者（部分緩解和穩定）的中位OS超過34個月（圖4）。西達本胺最常見的不良反應為血小板減少、白血球減少、中性粒細胞減少、疲勞等。發生不良事件的比例為82%，其中發生三級以上嚴重不良事件患者的比例為39%。

圖3. 關鍵性Ⅱ期臨床試驗中西達本胺的有效性

圖4.西達本胺顯著延長患者的OS

研究結論：
西達本胺註冊性Ⅱ期臨床試驗顯示，西達本胺單藥治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）有效，耐受性較好。

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