研發技術與產品

華上生醫聚焦在腫瘤免疫療法的新藥開發，主要是認為腫瘤免疫療法機制是目前在晚期癌症治療具有非常強大的治療效益，且有機會獲得更持久的不復發時間，及廣普性的特性。儘管腫瘤免疫療法非常具有治療優勢，但並非所有癌症的適應症都是適用於腫瘤免疫療法，主要關鍵原因仍在腫瘤微環境的狀態，可進一步區分為”熱腫瘤”或”冷腫瘤”，熱腫瘤指的是腫瘤微環境中處於發炎的狀態，有更多的CTL可以被吸引到達腫瘤微環境，獲得更高的腫瘤免疫反應發生；相反的冷腫瘤則沒有發炎狀態發生，CTL非常少能浸潤到腫瘤微環境中，無法獲得腫瘤免疫反應。而介於冷與熱腫瘤之間則稱為”免疫排除型(excluded)”。免疫檢查點抑制劑已經上市10年時間，對於熱腫瘤單藥治療效果好，但絕大多數的實體瘤並非熱腫瘤，則需要透過免疫檢查點抑制劑聯合X藥物組合方案，將冷腫瘤或是免疫排除行腫瘤轉變成熱腫瘤，才能獲得更好的腫瘤免疫療效。

冷腫瘤或是免疫排除型腫瘤如何轉變成熱腫瘤？是免疫治療可否成功的關鍵，其中最重要的癥結是動態的腫瘤微環境組成，如何被重塑成有發炎反應的狀態，並吸引大量的CTL浸潤到腫瘤微環境中，更需要考慮如何避免環境因素讓這些CTL太快被誘導與衰竭，失去攻擊腫瘤活性。基於以上的多種因素考量，是需要將重塑腫瘤微環境的X藥物進行深入研究。X藥物過往多年已有許多研究者感興趣，並進行為數龐大的臨床試驗研究，只可惜獲得成功的機率相當低，主要是聯合X藥物所造成的毒性過大或是主要療效指標無法到達。

過往多年的時間，華上生醫的研發團隊聚焦在重塑腫瘤微環境的X新藥開發，主要有兩類藥物適合與免疫檢查點抑制劑的藥物進行聯合，其中之一是表觀免疫活化劑，主要是藉由表觀遺傳調控的獨特活性控制腫瘤微環境細胞的基因表達，可有效吸引CTL大量浸潤於腫瘤微環境中，並讓腫瘤血管趨於正常化，降低腫瘤微環境的缺氧狀態，增加抗原呈遞效應發生，抑制壓抑型免疫細胞被大量吸引至腫瘤微環境，產生免疫記憶發生，具備以上多個特徵才有助於重塑腫瘤微環境，將冷腫瘤轉變成熱腫瘤，有利於腫瘤免疫治療。

X藥物的開發

腫瘤微環境依癌種不同變異極大，但大部分的實體腫瘤屬於非熱腫瘤，很難以單藥的免疫檢查點抑制劑來治療。
另一方面是免疫檢查點抑制劑並不具備重塑腫瘤微環境的活性，必定需要X藥物來聯合才有機會達成協同抗癌效益。華上生醫自主開發兩個X藥物，第一個藥物是以調控基因為主要的藥理機制，伴隨有強效腫瘤免疫活性的表觀遺傳免疫活化藥物GNTbm-38，第二個藥物是具有強效免疫活化的多重激酶抑制劑GNTbm-TKI，分別敘述如下:

GNTbm-38

1. 獨特的腫瘤免疫機制: GNTbm-38是由華上生醫自主開發的表觀免疫激活藥物用於腫瘤免疫治療。單藥治療是應用於淋巴癌及血癌，而聯合治療適合使用免疫檢查點抑制劑 + 抗血管新生藥物，可將冷腫瘤轉變成熱腫瘤，將適應症的範圍擴充大幅提升腫瘤免疫治療效益。
2. 屬於表觀遺傳調控藥物: GNTbm-38是苯醯胺類的class I HDAC抑制劑，屬於新成分新藥，口服給藥。
3. 屬於表觀遺傳免疫激活藥物: GNTbm-38與過往的表觀遺傳調控劑最大差異是具有強效腫瘤免疫激活特徵，是藉由免疫健全的動物試驗平台所篩選出來的強項免疫激活藥物。
4. 屬於腫瘤免疫療法骨幹藥物: GNTbm-38可聯合免疫檢查點抑制劑用於熱腫瘤增強治療效益；也可以聯合免疫檢查點抑制劑及抗血管新生藥物用於冷腫瘤的腫瘤免疫治療，因此，進一步延伸GNTbm-38是可以聯合anti-PD-1/VEGF或anti-PD-L1/VEGF雙特異抗體的治療有更佳的腫瘤免疫治療效益。

GNTbm-TKI

1. 獨特的免疫調控多重激酶抑制劑: 多重激酶抑制劑已被FDA批准非常多個上市，但屬於以免疫調控為主的強效多重激酶抑制劑並不多。華上生醫自主開發口服投予的GNTbm-TKI是強效抑制TYRO-3、AXL、c-MER、BTK、ROS1 、NTRK2、MET、VEGFR2，具有強大的免疫調控、抑制腫瘤生長、抑制腫瘤轉移與侵襲及血管新生抑制作用活性。
2. 屬於強效免疫調控的多重激酶抑制劑:主要是這些靶點的抑制會獲得協同的強效免疫調控活性，可重塑腫瘤微環境，當與免疫檢查點抑制劑聯合，可望獲得優越治療效益。
3. 與上市藥物相較具有絕對競爭優勢: 與上市的藥物Cabozantinib，及即將上市的新藥Zanzalintinib在動物試驗的頭對頭試驗，顯示具有更強大的免疫調控活性，更適合用於腫瘤免疫治療。
4. 屬於新世代的腫瘤免疫療法骨幹藥物: 腫瘤免疫療法已進入2.0世代，需要以免疫檢查點抑制劑或anti-PD-1/VEGF或anti-PD-L1/VEGF雙特異抗體聯合X藥，GNTbm-TKI具備獨特作用機制，與上述藥物的作用機制互補性強大，可與這些藥物聯合產生強大的協同抗癌作用，可大幅提升腫瘤免疫治療效益。
5. 多種適應症治療藥物: 單藥治療神經內分泌瘤，聯合治療以腫瘤免疫療法，可治療多種實體瘤主要是晚期腎癌、大腸直腸癌、頭頸癌。

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  腫瘤免疫治療

  腫瘤免疫療法是藉由病患的免疫系統重新被激活或喚醒，免疫系統重新恢復攻擊腫瘤的能力，並產生免疫記憶，讓腫瘤不易復發，這種機制不是依靠藥物直接毒殺癌細胞。腫瘤免疫療法中以腫瘤微環境調控劑最具潛力，是控制腫瘤免疫應答的關鍵。

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  氟吡苯醯胺 (Tucidinostat/Chidamide)

  氟吡苯醯胺 (Tucidinostat/Chidamide)是具有全新化學結構且獲全球專利許可的亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑，屬於新一代的表觀遺傳調控劑，是目前非常熱門的新型標靶抗腫瘤藥物，臨床試驗主要用於治療實體腫瘤、淋巴瘤和其它血液系統腫瘤的試驗研究與治療，其表觀遺傳調控活性更是一個非常有潛力的作用機制，適合與內分泌治療藥物合併使用，逆轉長期使用內分泌抑制劑所造成的抗藥性。

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  表觀免疫活化劑

  表觀免疫活化劑是一種能有效活化免疫的表觀遺傳調控劑，用於治療表觀遺傳調控失控所產生的癌症，及應用於腫瘤免疫療法中重塑腫瘤微環境，可有效將冷腫瘤轉變成熱腫瘤，大幅提升腫瘤應答率。GNTbm-38是華上生醫自主開發的口服小分子新成分新藥，是一種表觀遺傳免疫活化劑，目前已經完成臨床前研究，進行美國、台灣與中國的新藥IND申請。
  

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  強效免疫調控多重激酶抑制劑

  過往20年中，已經有多個多重激酶抑制劑獲得批准上市用於治療癌症及其他適應症。華上生醫研發團隊聚焦在具有強效免疫激活的多重激酶抑制劑開發，主要是希望能用於腫瘤免疫治療。因此，華上生醫研發團隊自主開發具有全新結構的免疫調控多重激酶抑制劑GNTbm-TKI。
  

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  研究時程

  華上生醫專注表觀遺傳調控、腫瘤微環境調控劑、表觀免疫調控、免疫調控多重激酶抑制劑研發。一是與國際藥廠同步開發Tucidinostat新的適應症；二是自主研發腫瘤微環境調控劑(TMRs)；三是自主研發表觀免疫活化劑(GNTbm-38)；四是自主研發免疫調控激酶抑制劑藥物(GNTbm-TKI)。

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