研發技術與產品

腫瘤免疫療法新藥物的開發

華上生醫聚焦於腫瘤免疫療法的新藥開發，主要原因在於腫瘤免疫療法在晚期癌症治療中展現出極高的治療效益，不僅可延長不復發時間，且具有廣泛的適用潛力。然而，並非所有癌症患者皆適合接受腫瘤免疫療法，其關鍵在於腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）的狀態。
根據免疫活性，腫瘤可分為三類：
1. 熱腫瘤（hot tumor）：腫瘤微環境呈發炎狀態，具有大量毒殺型T細胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）浸潤，能誘發較高的腫瘤免疫反應。
2. 冷腫瘤（cold tumor）：缺乏發炎狀態，CTL浸潤稀少，腫瘤免疫反應有限。
3. 免疫排除型（excluded tumor）：介於冷腫瘤與熱腫瘤之間，CTL難以有效進入腫瘤核心。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）已上市超過10年，對熱腫瘤單藥治療效果良好，但大多數實體瘤並非熱腫瘤。為提高療效，通常需要將ICI與其他藥物（X藥物）聯合使用，以將冷腫瘤或免疫排除型腫瘤轉變為熱腫瘤，從而增強腫瘤免疫反應。

將冷腫瘤或免疫排除型腫瘤轉變為熱腫瘤的關鍵，在於動態重塑腫瘤微環境。具體而言，需要將腫瘤微環境塑造成具發炎反應的狀態，吸引大量CTL浸潤；避免環境因素導致CTL過早衰竭或失去攻擊腫瘤的能力。基於這些因素，針對能重塑腫瘤微環境的X藥物進行深入研究極為必要。過往多年，雖有多項臨床試驗投入，但成功率偏低，主要原因包括聯合用藥毒性過大或主要療效指標未達標。

華上生醫的研發團隊長期專注於開發能重塑腫瘤微環境的X新藥，主要聚焦兩類可與ICI聯合使用的藥物。其中表觀免疫活化劑​透過表觀遺傳調控，控制腫瘤微環境細胞的基因表達，可有效吸引CTL大量浸潤於腫瘤微環境、促進腫瘤血管趨於正常化、降低腫瘤微環境缺氧狀態、增加抗原呈遞效應發生、抑制壓抑型免疫細胞被大量吸引至腫瘤微環境、促進免疫記憶形成。具備上述特徵的藥物，有助於將冷腫瘤轉化為熱腫瘤，提升腫瘤免疫治療的療效。

X藥物的開發

腫瘤微環境因癌種不同而具有高度異質性，但大多數實體腫瘤屬於冷腫瘤，僅靠免疫檢查點抑制劑（ICI）單藥治療效果有限。主因在於ICI本身並不具備重塑腫瘤微環境的能力，活化後的免疫細胞功能很快就會耗竭，因此需透過與其他藥物（X藥物）聯合使用，才有機會產生協同抗腫瘤效果。
基於此，華上生醫自主開發兩款可用於重塑腫瘤微環境的X藥物：

GNTbm-38：以基因調控為主要藥理機制，屬於具強效腫瘤免疫活性的表觀遺傳免疫活化藥物。
GNTbm-TKI：具強效免疫活化作用的多重激酶抑制劑。

兩者的作用機制與應用策略分別說明如下：

1. GNTbm-38

(1) 獨特的腫瘤免疫機制:
用於腫瘤免疫治療。單藥治療是應用於淋巴癌及血癌，而聯合治療適合使用免疫檢查點抑制劑 + 抗血管新生藥物，可將冷腫瘤轉變成熱腫瘤，將適應症的範圍擴充大幅提升腫瘤免疫治療效益。
(2) 屬於表觀遺傳調控藥物:
為苯醯胺類的class I HDAC抑制劑，屬於口服新成分新藥。
(3) 屬於表觀遺傳免疫激活藥物:
與過往的表觀遺傳調控劑最大差異是具有強效腫瘤免疫激活特徵，乃藉由免疫健全的動物試驗平台所篩選出來的強項免疫激活藥物。
(4) 屬於腫瘤免疫療法骨幹藥物:
可聯合免疫檢查點抑制劑用於熱腫瘤增強治療效益亦可聯合免疫檢查點抑制劑及抗血管新生藥物用於冷腫瘤的腫瘤免疫治療。因此，進一步延伸GNTbm-38是可以聯合anti-PD-1/VEGF或anti-PD-L1/VEGF雙特異抗體的治療有更佳的腫瘤免疫治療效益。

2. GNTbm-TKI

(1) 獨特的免疫調控多重激酶抑制劑:
多重激酶抑制劑已被FDA批准多個上市，但以免疫調控為主的強效多重激酶抑制劑較少。華上生醫自主開發口服投予的GNTbm-TKI將強效抑制靶點TYRO-3、AXL、c-MER、BTK、ROS1 、NTRK2、MET、VEGFR2，具有強大的免疫調控、抑制腫瘤生長、抑制腫瘤轉移與侵襲及血管新生抑制作用活性。
(2) 強效的免疫調控多重激酶抑制劑:
這些靶點的抑制會獲得協同的強效免疫調控活性，可重塑腫瘤微環境，當與免疫檢查點抑制劑聯合，可望獲得優越治療效益。
(3) 與上市藥物相較具有絕對競爭優勢:
與上市的藥物Cabozantinib，及即將上市的新藥Zanzalintinib在動物試驗的頭對頭試驗 (Head-to-Head trial)，顯示具有更強大的免疫調控活性，更適合用於腫瘤免疫治療。
(4) 屬於新世代的腫瘤免疫療法骨幹藥物:
腫瘤免疫療法已進入2.0世代，需要以免疫檢查點抑制劑或anti-PD-1/VEGF或anti-PD-L1/VEGF雙特異抗體聯合X藥，GNTbm-TKI具備獨特作用機制，與上述藥物的作用機制互補性強大，可與這些藥物聯合產生強大的協同抗癌作用，可大幅提升腫瘤免疫治療效益。
(5) 多種適應症治療藥物:
單藥治療神經內分泌瘤，聯合治療以腫瘤免疫療法，可治療多種實體瘤主要是晚期腎癌、大腸直腸癌、頭頸癌。