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西達本胺

西達本胺的抗癌機制

西達本胺屬於苯醯胺類結構的組蛋白去乙醯化酶抑制劑((HDACi),在臨床可達藥物濃度範圍內對HDAC亞型1、2、3、10的酶活性具有顯著的抑制作用,對其它亞型活性沒有明顯影響。

西達本胺標靶於HDAC活性區口袋上部的狹窄區域,而不是直接與催化位點上的鋅原子形成螯合。而羥肟酸類(TSA)抑制劑則是直接與酶催化位點的鋅原子形成螯合。西達本胺這類抑制劑雖與活性中心靠近,速度慢,但只要一靠近就不容易脫落,作用時間長,反應久,與羥肟酸類抑制劑相反。
Xie EH et al.,Curr Med Chem Anticancer Agents.2004;4(3):273-99
Ning ZQ et al.,Cancer Chemother Pharmacol.,2012;69(4):901-909
Dong M et al.,Cancer Chemother Pharmacol.,2012;69(6):1413-22
Bantscheff M. et al.,Nature Biotechnology,2011;29(3):255-265

圖一 、 西達本胺與HDAC活性中心結合示意圖

 

已有研究結果表示,西達本胺具有通過抑制腫瘤細胞週期誘導腫瘤細胞分化和凋亡調節機體抗腫瘤細胞免疫功能抑制腫瘤耐藥相關的細胞表型轉化等抗腫瘤作用機制達到抗腫瘤目的。

圖 二、 西達本胺可能的抗癌機制

1. 西達本胺通過選擇性抑制特定HDAC亞型的活性,一方面促進標靶基因啟動子區域組蛋白的乙醯化和轉錄複合體的結合,另一方面通過對非組蛋白受質的乙醯化改變它們的功能活性和細胞定位(胞漿/細胞核轉運),進一步影響特定染色質區域變化以及相應標靶基因的轉錄活性等。
2. 西達本胺通過調控腫瘤細胞中週期蛋白的表達、誘導過氧化物(ROS)形成、抑制DNA損傷修復活性從而引起腫瘤細胞週期抑制、細胞分化和細胞凋亡。
3. 西達本胺通過誘導腫瘤細胞表面特異性抗原以及共啟動分子的表達促進細胞毒 T細胞(CTL)引導的抗腫瘤細胞免疫活性,誘導腫瘤細胞表面MHC-Ⅰ類抗原分子以及自然殺手細胞(NK)活化相關蛋白的表達從而增強NK細胞引導的免疫活性,同時通過抑制發炎因子信號通路而降低腫瘤組織局部的慢性發炎反應。
4. 西達本胺通過抑制腫瘤細胞上皮間充質表型轉化(EMT)和調節腫瘤幹細胞活性,促進腫瘤幹細胞分化以及對其他治療的敏感性,降低腫瘤轉移和復發風險。

西達本胺透過以上多個相互作用機制達到抑制腫瘤生長、降低腫瘤轉移和復發風險的抗腫瘤潛能,這些機制特性除了支持西達本胺在T細胞淋巴瘤臨床治療中的單藥療效外,也為西達本胺聯合其他治療方法針對不同類型腫瘤治療時的長期臨床獲益提供了科學支持。