腫瘤免疫治療
腫瘤微環境調控劑新藥組合
1. GNTbm-CC-01(CC-01)
CC-01是華上生醫自主開發第一個腫瘤微環境調控劑(TMR)。該藥物組合包含一個新穎的表觀遺傳調控劑Tucidinostat以及Celecoxib。該藥物組合主要調控腫瘤微環境的細胞組成以利於提高免疫抗癌活性；並可選擇性調控骨髓中的祖原細胞之生長與分化，這些祖原細胞進一步可分化為monocyte (單核球)及M-MDSCs (monocytic myeloid-derived suppressor cells)。
在血液循環的周邊血液中，可明顯偵測到CC-01顯著減少monocyte及M-MDSCs之數量。另一方面在腫瘤微環境當中，CC-01可以顯著降低Treg (regulatory T cells)的腫瘤浸潤數量，除此之外，PMN-MDSCs (polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells)及M-MDSCs的腫瘤浸潤也同步觀察到顯著下降。而在數量眾多的TAMs (tumor-associated macrophages)於腫瘤微環境中也觀察到顯著下降。這些結果說明CC-01可以顯著減少壓抑型免疫細胞homing到腫瘤微環境中，有利於CTL攻擊腫瘤，獲得更好的抗癌效益。而在腫瘤微環境中的CD4+與CD8+ T細胞的數量沒有明顯影響。CC-01有明顯抗腫瘤免疫活性，主要是抑制壓制性免疫細胞數量與功能(TAM, MDSCs, Treg)，並活化CD8+ T細胞與NK細胞對腫瘤的攻擊活性，最終也能產生記憶性T細胞，有效監控與撲殺具相同辨識抗原之腫瘤的生成，產生持久的免疫活性。
當CC-01聯合免疫檢查點抑制劑有協同的抗癌作用，獲得更高的腫瘤應答率。CC-01聯合免疫檢查點抑制劑研究已經申請23個區域國家發明專利。CC-01 也正在台灣進行晚期大腸直腸癌臨床Ib期試驗。
在血液循環的周邊血液中，可明顯偵測到CC-01顯著減少monocyte及M-MDSCs之數量。另一方面在腫瘤微環境當中，CC-01可以顯著降低Treg (regulatory T cells)的腫瘤浸潤數量，除此之外，PMN-MDSCs (polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells)及M-MDSCs的腫瘤浸潤也同步觀察到顯著下降。而在數量眾多的TAMs (tumor-associated macrophages)於腫瘤微環境中也觀察到顯著下降。這些結果說明CC-01可以顯著減少壓抑型免疫細胞homing到腫瘤微環境中，有利於CTL攻擊腫瘤，獲得更好的抗癌效益。而在腫瘤微環境中的CD4+與CD8+ T細胞的數量沒有明顯影響。CC-01有明顯抗腫瘤免疫活性，主要是抑制壓制性免疫細胞數量與功能(TAM, MDSCs, Treg)，並活化CD8+ T細胞與NK細胞對腫瘤的攻擊活性，最終也能產生記憶性T細胞，有效監控與撲殺具相同辨識抗原之腫瘤的生成，產生持久的免疫活性。
當CC-01聯合免疫檢查點抑制劑有協同的抗癌作用，獲得更高的腫瘤應答率。CC-01聯合免疫檢查點抑制劑研究已經申請23個區域國家發明專利。CC-01 也正在台灣進行晚期大腸直腸癌臨床Ib期試驗。
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Figure 1. Effects of GNTbm-CC-01 in the Tumor Microenvironment.
Figure 2. Efficacy of GNTbm-CC-01 in the Tumor Microenvironment.
2. GNTbm-CC-02 (CC-02)
CC-02是由Tucidinostat的鹽類與Celecoxib所組成，Tucidinostat的鹽類型式可顯著改善藥物動力參數，更顯著提升療效。和CC-01相比，CC-02具有更明顯抗腫瘤免疫活性，對壓制性免疫細胞(TAMs, MDSCs, Tregs)的數量與功能上的抑制效果更強，由於更增強活化CD8+ T細胞與NK細胞對腫瘤的攻擊活性，最終所產生的記憶性T細胞，更有效監控與撲殺具有相同辨識抗原之腫瘤生成，產生持久的腫瘤清除免疫活性。當聯合免疫檢查點抑制劑具有協同的抗癌作用，獲得更高的腫瘤應答率。CC-02專利已經完成多國發明專利申請。
CC-02解決anti-PD-1第一線治療所產生抗藥性問題
CC-02有效克服因為使用anti-PD-1Ab第一線治療所產生抗藥性問題。儘管anti-PD-1Ab已經獲批使用在多個癌症適應症，絕大多數的病患仍難以獲得治療效益，約只有20%病患有顯著腫瘤應答，腫瘤可獲得縮小。70-80%的病患對anti-PD-1Ab產生明顯的抗藥性(primary or acquired resistance)，無腫瘤應答產生。這些病患難以再使用anti-PD-1 Ab治療，需要有新的療法幫助病患。華上生醫的研究發現，CC-02可以顯著克服這類對第一線治療使用anti-PD-1Ab產生抗藥性的小鼠增加其敏感性，提升腫瘤應答率。當CC-02聯合anti-CTLA-4 Ab，對第一線治療使用anti-PD-1Ab產生抗藥的小鼠有非常顯著的提升腫瘤應答率，腫瘤生長抑制非常明顯。
CC-02可使得因為第一線治療使用anti-PD-1Ab而造成HPD (Hyperprogressive disease)或抗藥性問題獲得解決。因此，CC-02將可在免疫檢查點抑制劑的聯合治療對抗抗藥性問題上，扮演重要角色。
CC-02可使得因為第一線治療使用anti-PD-1Ab而造成HPD (Hyperprogressive disease)或抗藥性問題獲得解決。因此，CC-02將可在免疫檢查點抑制劑的聯合治療對抗抗藥性問題上，扮演重要角色。
Figure 4. Efficacy of GNTbm-CC-02 Treatment after Resistance to First Line Anti-PD-1/Anti-PD-L1. (a) Inhibition of tumor growth by GNTbm-CC-02 or in combination with anti-CTLA-4 Ab (b) Survival rate.
Figure 5. GNTbm-CC-02 as Tumor Microenvironment Regulator Can Overcome Drug Resistance Caused by the First-Line ICI Treatment.
3. GNTbm-CT-01(CT-01)
CT-01是華上生醫自主開發第一個不需要聯合免疫檢查點抑制劑的強效腫瘤微環境調控劑(TMRs)。CT-01是由兩個已經上市的口服藥所組成，分別是Tucudunostat及Regorafenib所組成，藉由這兩個藥物的獨特腫瘤微環境調控機制，重塑腫瘤微環境，讓腫瘤血管趨於正常化(重塑腫瘤微環境的關鍵步驟)，緩和腫瘤微環境的缺氧狀態，減少乳酸的堆積，可誘導大量的可辨識及攻擊能力的CTL homing到腫瘤微環境，有效阻止壓抑型的免疫細胞(TAMs, MDSCs, and Tregs)浸潤在腫瘤微環境，並且發現可顯著調控腫瘤微環境中的細胞因子與趨化因子的基因表達，可讓CTL有效攻擊腫瘤，獲得優異的抗癌作用。另一方面，則有利於調控骨髓微環境中的祖原細胞，減少分化為壓抑型的免疫細胞進入到腫瘤微環境中，這將有利於清除腫瘤，獲得長期的免疫記憶，有利於免疫監視殘餘的腫瘤，使得腫瘤不易生長復發。
CT-01是華上生醫的研發團隊自主開發的強效TMR，第一個在人體的POC是用於中晚期肝癌的第二線治療，期望能提供創新抗癌機制的腫瘤免疫療法TMR新藥，以滿足中晚期肝癌病患治療的新選擇。
CT-01如在中晚期肝癌的POC獲得成功，華上生醫將再進行擴增新適應症，提供更多晚期癌症病患更佳的治療效益與新選擇。
CT-01是華上生醫的研發團隊自主開發的強效TMR，第一個在人體的POC是用於中晚期肝癌的第二線治療，期望能提供創新抗癌機制的腫瘤免疫療法TMR新藥，以滿足中晚期肝癌病患治療的新選擇。
CT-01如在中晚期肝癌的POC獲得成功，華上生醫將再進行擴增新適應症，提供更多晚期癌症病患更佳的治療效益與新選擇。
