腫瘤免疫治療

在抗癌藥物的開發有數百種藥物被涵蓋在幾十種的抗癌機制。但這其中是有非常大的差異的，有些抗癌機制相當普通，有些則是非常強勁，而腫瘤免疫療法機制則被認定為後者且具有很多抗癌效益。腫瘤免疫療法是藉由病患的免疫系統重新被激活或喚醒，免疫系統重新恢復攻擊腫瘤的能力，並產生免疫記憶，讓腫瘤不易復發，這種機制不是依靠藥物直接毒殺癌細胞。腫瘤免疫療法中以腫瘤微環境調控劑最具潛力，是控制腫瘤免疫應答的關鍵。TMRs與免疫檢查點抑制劑(ICIs)的差別如下所示:

 

 

在動物模式試驗中顯示，這些口服的TMRs藥物，主要是激活生物體內的免疫系統，增加抗原的呈遞效應，讓腫瘤血管趨於正常化，緩解腫瘤微環境的缺氧狀態，降低乳酸堆積，讓有辨識及攻擊能力的毒殺性T細胞大量被吸引浸潤到腫瘤微環境攻擊腫瘤，TMRs也會抑制壓抑型免疫細胞(TAM, MDSCs, Treg)在腫瘤微環境中大幅減少數量，這些作用有利於毒殺性T細胞持續攻擊腫瘤，使得腫瘤的生長獲得顯著抑制，並在體內產生免疫記憶，而得到持久的緩解效益。因此，當治療獲得ORR (Objective response rate)，這些TMRs藥物即使停藥後，體內仍然具有抑制腫瘤生長的效益。TMRs是更全面性的抗癌機制，與免疫檢查點抑制劑只針對CTL的活化截然不同，是更穩健及更有效的新世代腫瘤免疫療法。

目前兩個TMRs正在進行人體臨床試驗。CC-01(Tucidinostat聯合Celecoxib)正在醫學中心執行臨床Ib試驗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05281276)，進行晚期大腸直腸癌第三線治療，探索最佳推薦使用劑量與安全性及療效。CT-01(Tucidinostat聯合Regorafenib)正在台灣多家醫學中心執行臨床Ib/II期試驗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05770882)，用於中晚期肝癌第二線治療。

表觀遺傳調控劑例如HDACi的開發至今至少有20年的時間，屬於一種標靶藥物，全球已有多個藥物獲得批准上市。但並不是每個表觀遺傳調控藥物都具有免疫調控活性。華上生醫研發團隊發現，不同結構的表觀遺傳調控藥物具有不同的免疫調控活性。免疫調控在腫瘤免疫療法中和抗癌活性有關，因此，同時具有表觀遺傳與免疫調控活性將在腫瘤免疫療法的藥物開發上是非常重要。

華上生醫研發團隊自主開發、設計、全新的表觀免疫活化劑新成分新藥，透過化學結構優化與電腦模擬運算，提升其對表觀遺傳調控的活性以及強化免疫調控的活性，以達到更高的腫瘤微環境調控活性。以華上生醫所建立的動物測試平台評估，篩選出屬於苯醯胺類具新穎化學結構的新一代小分子表觀免疫調控候選新藥GNTbm-38。GNTbm-38在多種癌負荷免疫健全動物模式，在經口服投予藥物後顯示，其具有絕佳的腫瘤免疫調控活性，當與特定免疫調控的多重激酶抑制劑聯合使用，可以在非常低的使用劑量下，完全激活與喚醒免疫系統，可以獲得非常高的ORR，進一步在Re-challenge的試驗中，確認其可產生持久免疫記憶，腫瘤不復發。 

GNTbm-38專利已經完成全球多國申請，美國已經優先獲得專利批准。GNTbm-38目前正在進行臨床前研究，完成後將申請美國、台灣與中國的IND。GNTbm-38是華上生醫自主開發口服腫瘤免疫療法TMRs的骨幹藥物之一。

多重激酶抑制劑(TKI, Tyrosine Kinase Inhibitor)是知名的抗癌藥物，在全球已經有多個藥物被批准上市。華上生醫的研究團隊研究顯示，某一特定種類的TKIs具有強烈的免疫調控活性，有利於控制腫瘤微環境，當聯合特定種類的HDAC抑制劑，可激活與喚醒宿主免疫系統，藉由重塑腫瘤微環境機制，產生優越的腫瘤免疫抗癌作用，可獲得長期免疫記憶，持久緩解不復發的抗癌效益，這就是所謂的腫瘤免疫療法。

腫瘤免疫療法中的TMRs指的是不使用免疫檢查點抑制劑，而是藉由組合藥物獨特的腫瘤微環境調控機制，可重新塑造腫瘤微環境，使腫瘤血管趨於正常化，緩和腫瘤微環境缺氧狀態，降低乳酸堆積，大量號召具有辨識及攻擊能力的CTL浸潤到腫瘤微環境，抑制壓抑型免疫細胞浸潤到腫瘤微環境，調控腫瘤微環境的細胞因子與趨化因子基因表現。華上生醫所開發的TMRs將以”GNTbm-38 + X”為組合，這個X可以是已知的特定TKI，也可以是華上生醫自主開發的TKI，依據開發的適應症進行聯合，達到最佳的治療效益。

經過多年的研究，華上生醫的研發團隊已經自主開發獲得TMRs的另一個骨幹藥物TKI的全新化學結構，具有免疫調控活性的多重激酶抑制劑GNTbm-TKI。動物試驗也已經證實，GNTbm-TKI在聯合GNTbm-38的情況下，獲得ORR 80%以上的抗癌活性，並產生免疫記憶，持久抑制腫瘤不復發。研發團隊正在進行更多動物試驗的研究。

具有免疫調控活性多重激酶抑制劑候選藥物GNTbm-TKI將進行全球專利申請。