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腫瘤免疫治療

免疫腫瘤學抗癌機制的發現

華上生醫近年來一直專注於免疫腫瘤學研究。通過對動態且複雜的腫瘤微環境探索與研究, 開發了全新抗癌機制的免疫檢查點抑制劑和免疫調節劑協同作用的最佳抗癌方案。腫瘤免疫治療是一種新型的抗癌治療方法, 它將重啟人體的自然抗腫瘤免疫反應, 有效地選擇性殺死癌細胞, 從而使癌症有可能獲得治癒或引導成為一種降低生命威脅可以控制的慢性疾病。

開發新的腫瘤微環境調節藥物方案

為了改善腫瘤微環境中所引導的抗癌免疫反應, 我們的研究小組將重點研究放在如何通過調節腫瘤微環境中的免疫細胞與組成。免疫檢查抑制劑一直是在部分癌症患者中提供完全的治療效益和長期生存臨床獲益的亮點, 但並不是所有的癌症患者都做出了治療效益反應。在幾種已經獲得批准的新適應症中, 使用免疫檢查點抑制劑治療的平均反應率仍偏低, 如熟知的anti-CTLA4、anti-PD-1和anti-PD-L1抗體。新的藥物與免疫檢查點抑制劑聯合的策略是近年來普遍認為可以有效提高這些免疫檢查點抑制劑應答率的最佳方法。這將有利於提供更多的晚期癌症患者使用腫瘤免疫治療好處的機會。
 

開發具有高潛力的藥物組合,控制腫瘤微環境,增強腫瘤免疫反應

在我們的研究中, 最好的聯合治療組合已經被證明可以有效地大幅提高動物試驗中的腫瘤免疫應答率和存活率。我們所推薦的最好方案是包括西達本胺 (chidamide) 加學名藥物 C 聯合免疫檢查點抑制劑的多國專利組合。西達本胺 (臺灣的商品名 kepida®/剋癌達TM;中國的商品名 epidaza®) 是一種新型的口服苯甲醯胺類之組蛋白去乙醯化酶抑制劑 (HDACi)。它在美國和日本被稱為 HBI-8000。它是一種亞選擇性 HDACi, 可抑制 HDAC 1、2、3和10的酵素活性。chidamide 已經在2014年被中國 CFDA 批准用於復發或難治性外周 T細胞淋巴瘤, 也在2015年得到日本授予孤兒藥物稱號。此外, 在癌症治療中, chidamide 聯合內分泌治療藥物依西美坦 (Aromasin®)被證明可顯著改善 ER+/Her-2- 晚期乳癌患者的中位無進展生存期 (mPFS)。原開發廠深圳微芯生物在 2018年 於ESMO 會議中公佈了該晚期乳癌樞紐臨床三期正面的結果。
Chidamide 是一種 HDAC 選擇性表觀遺傳調節劑, 學名藥 C 是一種眾所周知的常用非腫瘤學名藥。在我們的研究中, 與單獨的免疫檢查點抑制劑相比, chidamide 與免疫檢查點抑制劑的結合僅部分提高了腫瘤免疫應答率和存活率。然而, chidamide 加學名藥 C (稱為CC 聯合) 合併免疫檢查點抑制劑的方案顯示, 非常高比例的荷瘤小鼠體內腫瘤消失 (腫瘤免疫應答率大幅提高), 並顯著延長了存活期。

 

新藥組合有效解決免疫檢查點抑制劑之抗藥性問題

Chidamide 加學名藥 C的組合只具有部分腫瘤免疫調節活性, 而與免疫檢查點抑制劑聯合進一步顯示, 在免疫系統正常的荷瘤小鼠體內產生強大的腫瘤免疫反應活性。主要是該聯合影響到腫瘤微環境中的細胞因子、趨化因子和生長因子等基因的顯著表達或抑制表達。在該聯合治療後,進行腫瘤微環境的生物晶片基因表達分析, CC聯合免疫檢查點抑制劑治療後, 腫瘤微環境中與干擾素γ、TNF α和 granzyme 有關的基因表達顯著大幅增加。此外, 還證明免疫抑制細胞, 如腫瘤相關巨噬細胞 (TAM)、骨髓源性抑制細胞 (MDSCs)、調節性 T細胞 (Tregs) 在細胞數量和功能方面受到影響。


免疫檢查點抑制劑已經被證明是一種非常有希望的藥物用於治療在多個晚期癌症,美國 FDA, 歐洲的EMA 和日本的PMDA已經陸續批准多個新適應症。然而, 對免疫檢查點抑制劑引發抗藥性導致治療效益低於預期的問題引發關注。為了解決這個棘手問題,許多有希望的聯合或方法已經在臨床前研究和臨床試驗中進行。透過這些有希望的聯合方案的努力, 提高腫瘤免疫應答率和療效來解決免疫檢查點抑制劑的抗藥問題將有機會帶來了很大的治療希望。根據我們動物試驗的結果, CC聯合免疫檢查點抑制劑方案,經由大幅提升 ORR和生存率確實具有很大潛力來解決免疫檢查點抑制劑抗藥性的大問題。