氟吡苯醯胺 (Tucidinostat/Chidamide)

Tucidinostat (氟吡苯醯胺)新增適應症 -用於治療復發/難治外周T細胞淋巴癌

1. 復發/難治外周T細胞淋巴癌(R/R PTCL)

R/R PTCL屬於罕見疾病，且依據世界衛生組織（WHO）2018年分類，涵蓋超過20種亞型，具有高度異質性與強烈侵襲性。由於其生物特性複雜，長期以來臨床上缺乏標準治療方案，對傳統化學治療反應率低、耐受性差且容易復發，使得整體預後不佳，五年總生存率僅25%左右。

在治療進展方面，美國FDA於2009年、2011年及2014年陸續批准 Pralatrexate（Folotyn^®）、Romidepsin（Istodax^®）及 Belinostat（Beleodaq^®）用於 R/R PTCL，提供有限的治療選擇。其後，2018年FDA進一步批准 Adcetris（brentuximab vedotin，ADC藥物）合併化療（A+CHP）作為一線治療，顯示治療策略逐步由傳統化療邁向標靶與抗體藥物結合。

此外，中國於2014年核准 Tucidinostat 用於 R/R PTCL，日本亦於2021年核准相同適應症，反映其在亞洲臨床上的治療價值。然而，目前在台灣上市的相關藥物僅有 Pralatrexate（Folotyn^®），整體治療選擇相當有限。

綜上所述，R/R PTCL 仍存在迫切的臨床未滿足需求，特別是在兼具療效與安全性的治療選擇方面，仍需新的治療策略與藥物介入。

2. Tucidinostat治療R/R PTCL在中國及日本樞紐試驗的有效性總體評價

(1) 綜合優勢
 

在中國的臨床數據中，Tucidinostat 於客觀緩解率（overall response rate, ORR）上的表現與 Pralatrexate（Folotyn^®）、Romidepsin（FK228, Istodax^®）及 Belinostat（PXD101, Beleodaq^®）相當；然而，在持續緩解率方面，Tucidinostat 可達 24%，明顯優於 Pralatrexate 的 12%，顯示Tucidinostat不僅有效，且更具持久性。

於南韓與日本的研究中，Tucidinostat 展現更突出的整體療效，ORR 可達 46%，疾病控制率（disease control rate, DCR）達 72%，整體表現優於同類藥物，凸顯其在臨床上的競爭優勢。

此外，Tucidinostat 為口服製劑，相較於其他需靜脈注射給藥的藥物，不僅提升病患用藥便利性，也有助於改善治療順從性與生活品質，使其在實際臨床應用中更具吸引力。
 

(2) 中國的樞紐臨床數據

Tucidinostat 用於治療R/R PTCL的樞紐性第二期臨床試驗，以客觀緩解率（ORR）作為主要療效指標，與其他三項國際新藥之樞紐試驗設計一致。在每週兩次、每次30 mg的給藥劑量下，Tucidinostat 於臨床研究者評估下的 ORR 為 29.1%（23/79；95% CI：19.4%–40.4%）。

此外，該試驗亦設置獨立專家委員會（independent review committee, IRC）進行療效評估，以確保結果之客觀性與一致性。整體而言，Tucidinostat 與其他三項國際已上市藥物於 R/R PTCL 的 ORR 分別為 28%、27%、25% 與 26%，顯示在主要療效指標上具有相近的治療效果。

然而，在療效持續性方面，Tucidinostat 顯示出更具優勢的表現。其樞紐性第二期試驗結果顯示，全分析集（full analysis set, FAS）中3個月持續緩解率（duration of response rate, DORR）為 24.1%（19/79），明顯高於 Pralatrexate 的 12%（13/109），顯示其在延長療效持續時間方面具有潛在優勢。

基於上述臨床試驗結果，Tucidinostat 已於2014年12月獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）核准上市，用於治療 R/R PTCL。

(3) 日本與南韓樞紐臨床數據

在日本與南韓進行的臨床試驗中，HBI-8000（Tucidinostat）用於治療復發或難治型周邊T細胞淋巴瘤（R/R PTCL），採每週兩次、每次40 mg的給藥方式。該研究以客觀緩解率（ORR）為主要療效指標，並由獨立整合療效評估委員會（independent overall efficacy review committee, IOERC）進行評估。

結果顯示，整體 ORR 達 46%，疾病控制率（DCR）為 72%，展現出優異的臨床療效。其中，在 PTCL 第二大亞型——血管免疫母細胞型T細胞淋巴瘤（AITL）患者中，ORR 更高達 88%，顯示 Tucidinostat 對特定亞型具有顯著治療潛力。

基於上述臨床成果，Tucidinostat 已於 2021 年 11 月 30 日獲日本厚生勞動省核准上市，用於治療 R/R PTCL。

(4) 獲益與風險評估

Tucidinostat 為一種亞型選擇性的 HDAC 抑制劑。根據其於復發或難治型周邊T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）之樞紐臨床試驗結果，並與其他已上市藥物進行整體比較分析顯示，在主要療效指標客觀緩解率（ORR）方面，Tucidinostat 具備具競爭力的臨床表現。

具體而言，在日本與南韓的臨床研究中，其 ORR 可達 46%，顯示出較佳的療效潛力；而在中國的研究中，ORR 約為 28%，與國際已上市藥物（約 25–28%）相當。整體而言，Tucidinostat 在不同族群中皆展現穩定且具一致性的療效，顯示其作為 R/R PTCL 治療選擇的臨床價值。

(5) 給藥便利性和服藥依從性

Tucidinostat 為口服製劑，採每週兩次給藥，相較於目前國際上已上市之三種需經靜脈注射給藥的治療藥物，具備更高的用藥便利性，亦有助於提升病患的治療依從性。

在安全性方面，雖口服給藥可能出現以消化道症狀為主的不良反應（如腹瀉、噁心），但其整體發生率與嚴重程度均相對可控。此外，嚴重不良事件（serious adverse events, SAE）的發生率亦低於上述靜脈注射藥物，顯示 Tucidinostat 在安全性與耐受性方面具有一定優勢。

3. Tucidinostat在台灣用於R/R PTCL的恩慈治療及新增適應症的查驗登記

2020年2月，台灣 TFDA 首次核准華上生醫於台灣生產製造之 Tucidinostat（商品名：剋必達^®/Kepida^®）5 mg 錠劑，用於復發或難治型外周T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）之恩慈治療（compassionate use）。該計畫持續約兩年，期間無償提供藥物，累計共有36位患者接受治療並獲得臨床效益。

納入恩慈治療之患者涵蓋多種 PTCL 亞型，包括 PTCL-NOS、AITL、NK/T 細胞淋巴瘤、ALK 陰性/陽性 ALCL、MEITL 及 ATL/L，反映PTCL的高度異質性。

國際性大規模研究數據顯示，R/R PTCL 患者的中位生存期僅約5.8個月；然而，在台灣恩慈治療經驗中，多位患者接受剋必達^®治療超過一年，顯示出持續性的臨床效益。整體客觀緩解率（ORR）約為45%，且安全性表現可控，進一步支持其臨床應用價值。

基於上述臨床數據，華上生醫已提交 Tucidinostat 用於治療 R/R PTCL 之新增適應症申請，並進行新藥查驗登記審查。